Para ilmuwan mengungkap pendekatan baru yang menjanjikan untuk pencegahan diabetes

Sebuah tim ilmuwan telah melakukan tes awal yang menjanjikan dari strategi baru yang suatu hari nanti dapat digunakan untuk mencegah atau mengobati diabetes tipe 2. Para ilmuwan menguji senyawa eksperimental yang disebut IXA4 pada tikus gemuk.

Mereka menunjukkan bahwa senyawa tersebut mengaktifkan jalur sinyal alami yang melindungi hewan dari perubahan metabolisme yang berbahaya dan didorong oleh obesitas yang biasanya menyebabkan diabetes.

Sebuah tim ilmuwan dari Scripps Research telah melakukan tes awal yang menjanjikan dari strategi baru yang suatu hari nanti dapat digunakan untuk mencegah atau mengobati diabetes tipe 2.

Para ilmuwan, yang hasilnya dilaporkan di Nature Communications , menguji senyawa eksperimental yang disebut IXA4 pada tikus gemuk. Mereka menunjukkan bahwa senyawa tersebut mengaktifkan jalur sinyal alami yang melindungi hewan dari perubahan metabolisme yang berbahaya dan didorong oleh obesitas yang biasanya menyebabkan diabetes.

“Kami mampu mengaktifkan jalur ini di hati dan pankreas dengan senyawa yang satu ini, dan itu menambahkan hingga peningkatan keseluruhan yang signifikan dalam kesehatan metabolisme hewan gemuk,” kata Luke Wiseman, PhD dari Scripps Research.

“Ini adalah pertama kalinya ada orang yang menunjukkan bahwa molekul kecil yang mengaktifkan jalur ini dengan cara ini bekerja untuk mengobati penyakit pada hewan hidup,” tambah Enrique Saez, PhD.

Studi ini merupakan kolaborasi antara laboratorium Saez dan Wiseman, yang keduanya profesor di Departemen Kedokteran Molekuler di Scripps Research dan rekan penulis senior di makalah baru.

Diabetes tipe 2 tetap menjadi masalah kesehatan masyarakat yang utama: sekitar 30 juta orang diperkirakan memilikinya di AS saja. Didorong sebagian besar oleh kelebihan berat badan dan obesitas, ia menampilkan hilangnya regulasi gula darah normal, dan membawa banyak masalah kesehatan termasuk risiko penyakit jantung, stroke, penyakit ginjal, kerusakan saraf, degenerasi retina, dan beberapa jenis kanker yang lebih tinggi. Ada banyak obat untuk mengobati diabetes tipe 2, tetapi tidak ada yang bekerja dengan baik untuk setiap pasien.

Selama beberapa tahun, lab Wiseman telah mempelajari jalur pensinyalan yang melibatkan dua protein yang disebut IRE1 dan XBP1s. Ketika diaktifkan oleh jenis stres seluler tertentu, IRE1 mengaktifkan XBP1, yang pada gilirannya mengubah aktivitas sejumlah gen, termasuk banyak gen metabolik, dalam upaya mengurangi stres seluler.

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa aktivitas jalur ini, setidaknya dalam jangka pendek, dapat melindungi sel-sel hati dan lemak dari stres yang disebabkan oleh obesitas — stres yang dapat membahayakan sel-sel ini dengan cara yang memicu diabetes.

Namun, jalur IRE1/XBP1s bukanlah target obat diabetes langsung. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa menjaga IRE1/XBP1 tetap aktif secara kronis berakhir dengan merusak sel, memicu peradangan dan memperburuk disfungsi metabolisme secara keseluruhan.

“Pensinyalan IRE1/XBP1s adalah respons terhadap stres seluler, dan mempertahankannya sepanjang waktu pada dasarnya memberi tahu sel bahwa stres tidak dapat diselesaikan — sehingga sel yang berlaku membunuh dirinya sendiri,” kata Wiseman.

Dalam studi baru, para peneliti menunjukkan bahwa senyawa yang mereka identifikasi beberapa tahun lalu, IXA4, mengaktifkan IRE1/XBP1s hanya beberapa jam pada suatu waktu. Karena sebaliknya memungkinkan IRE1 untuk dimatikan, pada prinsipnya dapat diberikan setiap hari tanpa memicu pensinyalan merusak yang terlihat dengan aktivasi IRE1 yang konstan, menjadikannya kandidat yang menjanjikan untuk dijelajahi untuk perawatan manusia.

Tim menggunakan IXA4 untuk mengobati tikus yang mengalami obesitas karena diet tinggi lemak dan berkalori tinggi. Setelah hanya delapan minggu, tikus yang dirawat telah meningkatkan metabolisme glukosa dan aktivitas insulin, lebih sedikit penumpukan lemak dan peradangan di hati, dan tidak ada kehilangan sel penghasil insulin di pankreas, dibandingkan dengan tikus gemuk yang tidak diobati.

IXA4 hanya dapat menjangkau jaringan terbatas termasuk hati dan pankreas, sehingga tim sekarang mengembangkan senyawa lain yang dapat masuk ke kumpulan sel yang lebih luas termasuk sel lemak.

“Kami juga terus bekerja dengan IXA4 sebagai pengobatan potensial untuk gangguan metabolisme lain seperti penyakit hati berlemak,” kata Saez.

Penulis pertama studi ini adalah Aparajita Madhavan, PhD, yang saat itu merupakan mahasiswa pascasarjana di lab Wiseman, dan Bernard Kok, PhD, rekan penelitian pascadoktoral di lab Saez.

IXA4 dikembangkan bekerja sama dengan laboratorium Jeffery Kelly, PhD, Profesor Kimia Lita Annenberg Hazen di Scripps Research.

Referensi Jurnal :

  1. Aparajita Madhavan, Bernard P. Kok, Bibiana Rius, Julia M. D. Grandjean, Adekunle Alabi, Verena Albert, Ara Sukiasyan, Evan T. Powers, Andrea Galmozzi, Enrique Saez, R. Luke Wiseman. Pharmacologic IRE1/XBP1s activation promotes systemic adaptive remodeling in obesity. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28271-2

Pekerjaan ini didanai oleh National Institutes of Health (AG046495, DK123038, DK114785).

Exit mobile version